Cell Metab丨脂肪和糖促进暴食的神经机制
目前全球肥胖人数急剧上升，预计2035年全球超重/肥胖人群会超过40亿，大众普遍认为是食物风味的多样性促进了对富含脂肪和糖的美味高热量食物的过度摄入，但是动物研究表明，食物的美味可口性并不是增加食物摄入量的必要或充分条件，而直接胃内灌注脂肪或糖就可以促进相关风味食物的摄入，这就提示：营养物质（如脂肪和糖）可能通过摄入后信号传导的机制促进过度进食。据以往的文献报道，迷走神经能够将关于营养价值的内部感官信息从肠道传送到大脑，那么摄入后的营养物质信号能否通过招募迷走神经元来激活重叠或独立的肠脑神经回路从而促进暴食呢？
近日，来自美国佛罗里达大学的Guillaume de Lartigue团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为Separate gut-brain circuits for fat and sugar reinforcement combine to promote overeating的文章，该研究通过监测小鼠体内的动态神经传递，为揭示感知脂肪和糖的独立迷走神经感知通路提供了直接证据。
首先，为了确定迷走神经能否特异性感知营养物质信号，研究人员采用了一种在小鼠体内对NG（Nodose ganglia，结状神经节）神经元进行活体成像的技术来记录同一只小鼠的NG神经元对灌注糖或脂肪的反应，实验结果表明，NG神经元对脂肪或糖能够表现出强烈反应，但对糖和对脂肪产生反应的神经元在空间上是基本不重合的（图一）。为了进一步证实不同的NG细胞群能感受不同的营养物质信号，研究人员构建了一种三重转基因小鼠，该小鼠NG细胞群中对蔗糖刺激做出反应的神经元能被特异性标记，然后用等热量脂肪刺激并记录神经元的实时神经活动，结果显示，胃内灌注脂肪时特异性标记神经元的活动很少，该实验结果证明了糖和脂肪能够激活NG中不同的迷走神经细胞群。
图一小鼠的NG神经元成像：糖类(洋红色)和脂肪(青色)激活的神经元
接下来，研究人员证明FOSTRAP小鼠（活性依赖性细胞标记小鼠）可以用来有效地监测特异性营养物质感知的肠脑通路并以此工具鼠为基础进行后续的实验探究。为了评估响应不同营养物质的迷走神经细胞群对于强化营养物质摄入的必要性，研究人员先将小鼠训练成更偏好与灌胃营养物质相配对的风味食物的状态，并且训练小鼠将食物的风味与胃内灌注的脂肪或糖联系起来，该训练让小鼠形成了“灌胃的营养物质可以强化其摄食相应风味食物”的状态，然后在FOSTRAP小鼠的双侧NG注射AAV病毒（该病毒能够选择性消融响应脂肪或糖的迷走神经感觉神经元）分别消除响应脂肪或糖的迷走神经感觉神经元后检测小鼠对相应风味食物的偏好性，实验结果表明，缺失脂肪感应神经元的小鼠不再偏好与脂肪配对的风味食物，而缺失糖感应神经元的小鼠不再偏好与糖配对的风味食物，该数据说明响应胃内灌注糖或脂肪的迷走神经感觉神经元群对于独立驱动糖或脂肪风味食物的强化摄入是必要的。接下来研究人员评估了响应脂肪或糖的迷走神经刺激是否能各自独立地增强，他们先通过对小鼠进行自我刺激行为训练使其学会将迷走神经感觉末梢NTS（Nucleus tractus solitarius，孤束核）神经元的光遗传刺激与鼻戳行为配对，而胃内灌注的脂肪或糖可以通过激活NG神经元以光传导的形式将信号传递至NTS从而控制其鼻戳行为。然后研究人员检测胃内灌注脂肪或糖对小鼠鼻戳行为的影响，实验结果表明，胃内灌注脂肪或糖的小鼠能够学会偏好性触发迷走神经末梢光遗传刺激的鼻戳行为。以上结果表明，糖和脂肪独立地激活不同的迷走神经回路促进营养物质的强化摄入。
基于前述的实验结果-糖和脂肪激活不同的迷走神经细胞群体，研究人员下一步想确定糖和脂肪激活的不同迷走神经细胞群体是否来自不同的身体部位。为了解决以上问题，他们对响应糖或脂肪的迷走神经传入纤维进行了遗传引导的解剖学追踪，实验结果表明，十二指肠是糖和脂肪的关键感知部位，此外，糖的感知部位还有肝门静脉。研究人员选择性屏蔽掉肠道的迷走神经信号以后发现，灌胃糖或脂肪强化的糖或脂肪的摄入被阻滞，而消除肝门静脉神经支配的NG神经元会阻滞灌胃糖强化的糖风味食物的摄入。以上实验结果证明：肠是糖和脂肪的关键感知部位，并且糖的感知部位还包括肝门静脉。
据文献报道，迷走神经是连接肠道和产生多巴胺的SNc（Substantia nigra pars compacta，黑质致密部）神经元的关键中继神经，而从SNc释放到DS（Dorsal striatum,背侧纹状体）的多巴胺对调控摄食至关重要。因此，研究员对小鼠进行灌胃糖或脂肪，然后取小鼠DS进行微透析取样以验证肠道营养信号刺激是否能增加DS的多巴胺水平，实验结果表明，在胃内灌注脂肪或糖时，多巴胺会快速持续流出。那么摄食后的营养物质信号是否沿着已知的肠-脑奖赏回路(NTS-PBN(parabrachial nucleus,臂旁核)-SNc-DS通路)传递呢？为了验证这个问题，研究人员在给小鼠灌胃糖或脂肪后分别追踪NTS-PBN-SNc-DS通路的神经元激活情况，并比较灌胃糖和脂肪后NTS-PBN-SNc-DS通路激活的神经元群体是否重叠，实验结果表明摄食后的糖或脂肪信号是沿着已知的肠-脑奖赏回路(NTS-PBN-SNc-DS)传递，但糖和脂肪在NTS-PBN-SNc-DS通路中激活的细胞群重叠性较低，以上数据表明，脂肪和糖在肠-脑奖赏回路的每个节点招募了平行且基本独立的神经元群体。进一步，为了证明NG迷走神经在招募脂肪或糖特异性肠-脑奖励回路中的必要性，研究人员选择性消除NG迷走神经然后比较同一只小鼠NG神经元消除前后对灌胃脂肪或糖刺激产生的肠-脑奖励回路神经元活动，实验结果表明，消除NG神经元后NTS、PBN、SNc和DS对糖或脂肪的响应明显减弱，以上结果说明，营养物质的内感知需要化学感觉迷走神经元将强化摄食信号传递到中枢多巴胺回路。
既然脂肪和糖能通过参与不同的中枢奖赏回路导致多巴胺释放从而促进摄食，研究人员猜测糖和脂肪联合激活肠道奖赏回路可能比单独糖或脂肪刺激更能促进食欲。为了验证这一猜测，研究人员让小鼠自愿舔食等量脂肪溶液、蔗糖或脂肪和糖的混合液，然后以舔食次数量化小鼠的摄入量，实验结果表明，小鼠舔食脂肪和糖的混合液的次数几乎是单含脂肪或糖溶液的两倍。进一步，研究人员为了区分口腔中的食物感知信号和摄入后信号，给小鼠灌胃等量糖、脂肪溶液或同时含有脂肪和糖的溶液，然后让小鼠舔食与糖、脂肪以及脂肪和糖混合物相配对的溶液，并统计舔食次数，实验结果显示，与单独灌胃脂肪或糖溶液相比，灌胃脂肪和糖混合溶液的小鼠舔食次数更多，并且能激活更多的NTS、PBN、SNc和DS神经元以及促进更多的DS多巴胺外排。以上数据提示同时富含脂肪和糖的食物可分别激活糖和脂肪奖励回路，从而促使摄入更多导致肥胖的饮食。
综上，本研究首先确定了两类分别响应摄入后脂肪或糖的迷走神经感觉群体，进一步研究发现，这两类不同的迷走神经群对于强化特定营养物质摄入是必需的，并且能够启动不同且平行的肠-脑奖励回路。而同时含有脂肪和糖的食物会产生协同作用，以超相加的方式增加肠-奖赏回路的神经元活动，增加多巴胺释放，并促进暴食。
（来源：BioArt）
原文出处：McDougle M, de Araujo A, Singh A, Yang M, Braga I, Paille V, Mendez-Hernandez R, Vergara M, Woodie LN, Gour A, Sharma A, Urs N, Warren B, de Lartigue G. Separate gut-brain circuits for fat and sugar reinforcement combine to promote overeating. Cell Metab. 2024 Jan 5:S1550-4131(23)00466-7. doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.014. Epub ahead of print. PMID: 38242133.
